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医药学发表:防己的药理作用及临床应用研究进展

添加时间:2017-12-20 19:15:15   浏览:次   作者: www.dxlwwang.com
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1化学成分
 

防己,又名粉防己、汉防己,是传统的常用中药之一,始载于《神农本草经》,一直被作为祛风湿药使用。防己自古以来分为汉防己和木防己两大类,一般习惯所称的汉防己实际上是防己科的粉防己,而不是马兜铃科的汉中防己,商品木防己则为马兜铃科的广防己和汉中防己,有时也包括防己科的木防己。由于“马兜铃酸事件”的发生,广防己被禁用,2015年版《中国药典》也规定了防己的唯一来源:防己为防己科植物粉防己Stephania tetrandra S.Moore的干燥根。防己味苦、辛,性寒,能够利水消肿,祛风湿止痛,主要用于治疗风湿痹证、水肿、小便不利、脚气、湿疮肿毒等。现代研究发现,防己在治疗类风湿关节炎、心血管疾病、肿瘤、高血压、肝腹水等方面具有较好疗效。本文对防己的化学成分、药理作用及临床应用进行综述,为防己进一步的开发与应用提供依据。
防己含多种生物碱,其中大部分是双苄基异喹啉类生物碱,包括粉防己碱(tetrandrine),即汉防己甲素;防己诺林碱(fangchinoline),即汉防己乙素;汉防己丙素(hanfangchin C);门尼新碱(menisine);门尼定(menisidine)和轮环藤酚碱(cy-clanoline),亦含有小檗胺(berba-mine)、氧化防己碱(oxofang-chirine)、防己菲碱(stephanthrine)等。其中,粉防己碱和防己诺林碱是公认的防己主要活性成分,也是药典中规定防己的指标性成分。除生物碱外,防己中还含有黄酮苷、酚类、有机酸、挥发油、糖类等。
防己,又名粉防己、汉防己,是我国传统常用中药之一,味苦、辛,性寒,具有祛风湿、止痹痛、利水消肿等功效,中医主要用于治疗风湿痹证、水肿、小便不利、脚气肿痛、湿疮肿毒等。防己的主要成分为双苄基异喹啉类生物碱,包括粉防己碱、防己诺林碱等,现代药理学研究发现防己及其主要成分在抗炎、抗病原微生物、抗肿瘤、抗高血压、抗心律失常、抗心肌缺血、抗纤维化、抗矽肺、抑制瘢痕等方面均具有广泛的药理活性,应用前景广阔。
临床上常将防己与其他中药组方配伍应用,主要用于治疗类风湿关节炎、心血管疾病、肿瘤、高血压、肝腹水等疾病,取得较好疗效;常用的代表方剂有防己茯苓汤、防己黄芪汤、己椒苈黄丸、宣痹汤、复方汉防己颗粒等。该文对防己的药理作用及临床应用进行了综述,为中药防己的进一步开发利用提供参考。

 

2药理作用
 

2.1抗炎作用
防己中的粉防己碱具有广谱抗炎作用,对全身各部位急、慢性炎症均能有效抑制,其抗炎机制复杂,几乎包括了炎症反应的各个环节。磷脂酶A 2(PLA 2)是细胞合成释放前列腺素(PG)、白三烯、血小板活化因子(PAF)、氧自由基及溶血磷脂等炎症介质的关键酶,本身也是一种重要的炎症介质。粉防己碱通过抑制PLA 2,从而抑制花生四烯酸(AA)代谢的环氧化酶和脂氧化酶2条途径,阻止单核细胞和中性白细胞中PG和白三烯的产生。研究发现粉防己碱对小鼠局部烫伤性炎症、家兔实验性葡萄膜炎和前色素膜炎、大鼠角叉菜胶性胸腹膜炎、大鼠溃疡性结肠炎、大鼠原发性关节炎、大鼠类风湿性关节炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)等都具有较为明确的抗炎作用。
潘昉等观察粉防己碱对Ⅱ型胶原(CIA)大鼠关节腔和外周血清中白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的影响,发现经过粉防己碱治疗后,关节腔液和血清中IL-1β,IL-6,TNF-α含量降低,差异有统计学意义,说明粉防己碱可以通过调节细胞因子变化而达到治疗CIA,这可能是粉防己碱治疗RA的机制之一。Xu等研究巨噬细胞在炎症过程中的作用,发现在β-葡聚糖诱导激活核转录因子(NF-κB)、显著提高TNF-α和IL-1β的小鼠巨噬细胞中,经粉防己碱处理能下调NF-κB,TNF-α,IL-1β的表达,从而说明,粉防己碱能降低β-葡聚糖诱在巨噬细胞介导的炎症反应。
 

2.2抗病原微生物
李杨等用琼脂打孔法发现,粉防己碱和防己诺林碱具有较强的抗金黄色葡萄球菌、白色念珠菌活性,质量浓度为2g·L-1时,抑菌圈直径为10~22 mm,但对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌的抗菌活性较弱甚至没有。Lee等从粉防己碱抑制的17种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株,选择了其中3种菌株进行较长时间的试验,发现在粉防己碱的干预下细菌生长规模明显缩小;又将粉防己碱和多数药物耐药的流出泵酶作用物溴化乙锭共同使用,发现相对于溴化乙锭的单独使用,加入粉防己碱可更好的抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的增长。
李丰霞等实验发现氟康唑单独对16株白念珠菌菌丝作用时MIC为0.250~64 mg·L-1;与粉防己碱2 mg·L-1联合时,氟康唑对受试菌的MIC降至0.125~8 mg·L-1,且终点清晰,拖尾现象消失,可见粉防己碱在体外对氟康唑抗白念珠菌菌丝活性有增效作用。
 

2.3对心血管的作用
2.3.1抗心肌损伤自由基损伤、细胞凋亡以及炎症反应是心肌损伤过程中的3个重要影响因素,防己中的粉防己碱能够通过降低这3个方面的影响来降低心肌损伤,保护心肌细胞。张萌等利用异丙肾上腺素(ISO)造成大鼠急性心肌损伤模型以研究粉防己碱的心肌保护作用。发现与模型组相比,粉防己碱给药组能够明显降低大鼠的死亡率,抑制心电图ST段电压的上抬,降低血清心肌坏死标记物TnI的含量和磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)和谷草转氨酶(AST)的活力水平,改善受损组织细胞状态,说明粉防己碱能够抑制心肌损伤,保护心肌;同时发现粉防己碱能能够升高抗氧化酶SOD,CAT和非酶性抗氧化物质还原型谷胱甘肽(GSH)的水平,清除大鼠体内的自由基,增强抗氧化能力,减少机体受到的氧化应激损伤,粉防己碱的抗氧化作用是其发挥心肌保护作用的重要机制。
常超等探讨粉防己碱对缺血-再灌注损伤大鼠心肌细胞凋亡的影响,发现粉防己碱预处理组血清肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)明显下降,心肌梗死范围(IS/AAR,%)缩小,凋亡指数(AI)显著降低;粉防己碱预处理使Bcl-2表达增加,Bax表达下降,Bcl-2/Bax显著升高,实验结果证明粉防己碱能明显抑制缺血-再灌注损伤引起的心肌细胞凋亡,其作用机制可能与促进Bcl-2蛋白表达,减少Bax蛋白表达,升高Bcl-2/Bax比值有关。
Shen等研究发现粉防己碱(50 mg·kg-1)可以减弱主动脉缩窄诱导的心脏肥大,抑制纤维化和炎症反应,并且抑制活性氧的产生活化,抑制ERK1/2依赖的NF-κB活化,减小心脏肥大和纤维化,减少心脏体重、肺重与体重比值以及心肌细胞横断面积。
2.3.2抗心律失常细胞电生理研究表明,防己中的粉防己碱能抑制心室细胞T和L型钙通道,是一慢控门的钙激活钾通道的特异性阻滞剂,具有良好的抗心律失常作用。蒋桔泉等通过记录兔右室心内膜单相动作电位(MAP)观察粉防己碱对氯化铯诱发EAD和室性心律失常的作用,发现粉防己碱组和对照组均诱发早期后除极(EAD),但粉防己碱组EAD幅度小于对照组,室性心律失常发生率低于对照组,这说明粉防己碱有抗CsCl诱发EAD及室性心律失常作用,其机制可能是粉防己碱抑制慢钙通道,减少内向电流。
2.3.3抗高血压防己的多种生物碱对多种动物均具有降低血压的作用。目前粉防己碱降压的作用机制尚不明确,有人认为粉防己碱的降压原理可能是它对血管的直接扩张和拟M样作用以及抑制了血管运动中枢及交感神经中枢所致;也有实验表明,粉防己抗压机制主要是依赖于L型钙通道阻滞性能起效;也有实验研究表明,粉防己碱对自发性高血压大鼠有抗高血压和催眠作用。
Huang等采用睡眠觉醒行为的自发性高血压大鼠脑电图测定,肌电图记录,无创血压尾加压试验测定高血压大鼠血压,采用免疫组织化学染色观察神经元去甲肾上腺素(NE)能活性,发现粉防己碱30和60 mg·kg-1·d-1灌胃均能显著抑制自发性高血压大鼠的血压,而60 mg·kg-1·d-1灌胃显著增加非快速眼动睡眠时间、发作平均持续时间;同时,降低了c-fos阳性蓝斑去甲肾上腺素能神经元(LC),而且明显降低NE在内源性睡眠觉醒调节通路LC、下丘脑和下丘脑腹外侧视前区(VLPO),在效力较好时,阻断了L型Ca 2+通道,说明粉防己碱的催眠作用可能与阻滞钙通道有关。
 

2.4抗肿瘤作用
防己中的粉防己碱对于人肝癌7402细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人宫颈癌HeLa细胞以及人胃癌BGC-823细胞等多种肿瘤细胞均具有明显的抑制增殖和诱导凋亡作用,且其抑制率、凋亡率与时间、浓度呈正相关。Shen等[13]研究表明,粉防己碱能预防阿霉素诱导MDR1 mRNA和蛋白的表达,抑制NF-κB的DNA活性,抑制P-gp的功能活性,导致细胞内药物的保留和增加细胞对化疗药物联合治疗的恢复,为临床抗肿瘤药物耐药的逆转提供有效的研究方向。
刘锦裕等发现人白血病细胞K562/A02用1.0μmol·L-1的粉防己碱处理后其对ADM的耐药倍数为12.17倍,粉防己碱及其溴化产物均能逆转人白血病细胞K562/A02多药耐药,逆转机制与抑制P-gp的表达、增加细胞内抗肿瘤药物浓度有关,而防己诺林碱可以显著降低紫杉醇在MDR1-MDCKⅡ细胞上的外排作用,抑制P-gp介导的多药耐药,其抑制转运作用强于同浓度的盐酸维拉帕米[15]。此外,粉防己碱对癌细胞有多种生物活性,包括细胞增殖、血管生成、逆转肿瘤多药耐药和放疗增敏作用增强,是一种很有前景的癌症化疗药物。
 

2.5抗纤维化及胶原增生
2.5.1抗肝纤维化研究粉防己碱对实验性肝纤维化的作用时发现,各粉防己碱治疗组大鼠肝组织及血清透明质酸(HA)含量、血清谷丙转氨酶活性(ALT)均低于模型对照组。3周时治疗组大鼠肝脏细胞变性、坏死及炎细胞浸润程度均显著低于模型组;12周模型组成纤细胞增生达2.8级,治疗组0.84级,VG染色显示12周时模型组已出现肝硬变的病理表现,治疗组肝脏只有胶原纤维增生,但肝小叶形态基本完整。一系列结果表明粉防己碱能保护肝细胞,减少其变性坏死,并减轻肝组织炎症反应,能明显抑制肝内成纤维细胞增生及胶原合成,抑制肝脏细胞外间质合成,从而抗肝纤维化。
2.5.2抑制瘢痕瘢痕形成的主要原因是成纤维细胞所致的胶原过度和无序沉淀。成纤维细胞作为瘢痕形成及增生的关键细胞,既是胶原合成的主要细胞,同时还分泌多种生物活性物质,参与瘢痕形成、塑形及增生等生物活动。粉防己碱能够明显抑制皮肤成纤维细胞的生长,抑制细胞外基质的过度产生和积聚,减轻瘢痕增生。付红艺等发现2.0 mg·L-1的粉防己碱对瘢痕成纤维细胞处理48 h即出现典型的细胞凋亡峰。粉防己碱使成纤维细胞发生凋亡,且具有质量浓度和时间依赖性,其抑制瘢痕形成与增生的机制可能与其阻断Ca 2+跨膜内流,降低Ca 2+浓度,同时抑制磷酸肌醇第二信使系统促肌浆网Ca 2+的释放,阻断参与瘢痕形成过程的细胞活性因子的作用等有关。Takahashi等发现粉防己碱可以抑制人Tenon的增殖胶囊成纤维细胞和破骨细胞的分化。
此外,Liu等通过对瘢痕成纤维细胞的体外培养,发现粉防己碱可以抑制瘢痕成纤维细胞DNA和胶原的合成,此研究为以后粉防己碱临床预防和治疗瘢痕奠定了基础。
2.5.3抗矽肺矽肺(silicosis)是尘肺中最为常见的一种,是由于生产过程中长期吸入大量含游离二氧化硅的粉尘所引起的以肺纤维化改变为主的肺部疾病。迄今,对矽肺尚缺乏可靠而有效的疗法。粉防己碱作为钙通道阻断剂,已在临床中测试,发现有抗矽肺的作用,也有动物实验和临床观察表明,防己中的粉防己碱可减轻纤维化程度,矽肺患者肺部X光片显示肺部阴影缩小。此外,粉防己碱还能减轻氧自由基对肺组织的损害来减轻肺纤维化。
党晓敏等通过矽肺大鼠实验发现粉防己碱能够明显改善矽肺大鼠肺泡炎细胞浸润、充血水肿及肺间质纤维化程度,显著降低矽肺大鼠肺系数及全肺干重/体重比值,提高肺组织匀浆总SOD活力,降低总MDA,NO含量,证实粉防己碱对大鼠矽肺有治疗作用,其作用机制与降低自由基水平有关。
 

3临床应用
 

防己作为常用中药,具有祛风湿、止痛、利水消肿之功效,临床上常将其与其他中药配伍组方应用,代表方剂有防己茯苓汤、防己黄芪汤、己椒苈黄丸、宣痹汤、复方汉防己颗粒等。
 

3.1防己茯苓汤
防己茯苓汤由防己、黄芪、桂枝、茯苓、甘草组成,方出东汉张仲景《金匮要略》:“皮水为病,四肢肿,水气在皮肤中,四肢聂聂动者,防已茯苓汤主之。”现临床主要用此方治疗各种水肿、慢性心衰、痛风性关节炎、类风湿关节炎、下肢深静脉血栓后遗症等,疗效颇佳。
常通玮应用防己茯苓汤加减治疗肝硬化腹水、慢性肾功能衰竭、肺心病伴心功能不全,并认为该方对于以水肿为主症,属气(阳)虚者,疗效最佳。王卫红则用防己茯苓汤加减治疗妊娠性水肿、肾源性水肿、心源性水肿,取得了满意的效果。谭畅等用42例类风湿关节炎患者探讨防己茯苓汤加味治疗类风湿关节炎的临床疗效,发现口服防己茯苓汤组总有效率为86%,对照组(口服甲氨蝶呤片)总有效率为56%,防己茯苓汤加味治疗类风湿关节炎的效果明显优于口服甲氨蝶呤组,值得推广应用。李浩杰等用防己茯苓汤治疗下肢深静脉血栓后遗症60例,临床结果显示治愈3例,显效47例,进步6例,总有效率93.33%,治疗前后下肢体周径差,纤维蛋白原、血浆黏度及全血黏度(高切)均下降,差异具有显著性。
 

3.2防己黄芪汤
防己黄芪汤由防己、黄芪、甘草、白术组成,出自《金匮要略》,主治风水或风湿,能够益气祛风,健脾利水。现临床主要用于治疗风湿性关节炎、类风湿关节炎、风湿性心脏病、慢性心衰、继发性高血压、慢性肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾病综合征、慢性肾功能不全、痛风、高血脂、肥胖症、内脏脂肪肥胖型糖尿病、肝硬化、慢性腹泻、呼吸系统疾病及特发性水肿。华英以防己黄芪汤合四物汤治疗类风湿性关节炎,取得了较好的临床效果。林某,72岁,双手关节对称肿痛2年,服用甲氨蝶呤4周后,症状无明显改善,经检查发现类风湿性因子RF为450 IU·L-1,西医诊断为类风湿性关节炎,中医诊断为痹证,证属气虚血瘀;服用防己黄芪汤合四物汤加减14剂后复查,发现类风湿性因子降为300 IU·L-1。关某,68岁,四肢关节对称性肿痛2月,经查血沉62 mm·h-1,CPR60 mg,RF 270 IU·L-1,抗CCP抗体阳性,X线示双手关节间隙狭窄,西医诊断为类风湿性关节炎;服用防己黄芪汤合四物汤加减7剂后,关节红热消失,肿痛减轻,复查血沉,CRP,RF均下降。
陈桂香临床观察发现,防己黄芪汤合独活寄生汤加减治疗类风湿关节炎能够改善主要症状,减少不良反应发生率,疗效确切,安全性好。包艳杰等对34例难治性肾病综合征采用防己黄芪汤合胃苓汤加减治疗,发现疗效优于单纯氯沙坦治疗,且标本兼治,不易复发,值得进一步研究推广。高新祥用防己黄芪汤治疗踝部骨折后肿胀100例,其中显效65例,有效27例,无效8例,总有效率92%。刘茜临床试验证明防己黄芪汤加减治疗稳定型心绞痛,能减轻或消除临床症状,提高患者生存质量,改善心肌供血,降低心肌耗氧量,降低血脂,改善血液流变学,治疗后总有效率为83.3%,改善中医证候总有效率为83.4%,各项疗效观察指标均优于对照组。
霍秀贞等发现在常规治疗和护理基础上加用防己黄芪汤能够明显提高肺叶切除术后患者的FEV1,FVC,MVV水平,表明防己黄芪汤对肺叶切除术后患者的肺功能改善效果显著,利于患者术后恢复,具有较好的临床应用和推广价值。
 

3.3己椒苈黄丸
己椒苈黄丸由防己、椒目、葶苈子、大黄4药组成,为张仲景《金匮要略》中治疗痰饮病肠间有水气之方。现临床主要治疗肺心病心衰、肝硬化腹水、嗜睡、胸腔积液等疾病。张蕾等在西医临床治疗的基础上,己椒苈黄丸加减治疗可明显改善患者临床症状,提高胸腔积液治疗效果,表明加用己椒苈黄丸加减治疗对肺癌伴胸腔积液(PE)具有更好治疗效果;此外,加用己椒苈黄丸治疗可提高患者卡氏(KPS)积分,提示对生存质量有所改善。
许艳伶等认为慢性心力衰竭病在脏腑功能的虚损,病位在心,病因病机为心气、心阳亏虚,血脉瘀滞,最终导致水饮内停,用己椒苈黄丸加减以益气温阳、活血利水、健脾化痰、活血祛瘀来治疗慢性心力衰竭有很好疗效。该方切中慢性心力衰竭痰热水瘀互结之病机,加减诸药以增强其化痰平喘、行气活血、利水消肿之力,诸药合用,宣上和中渗下,诸脏宣通,标本兼顾,扶正而不留邪,祛邪而不伤正。阴阳调和,升降周流,则脏腑畅达,病易向愈。
 

3.4宣痹汤
宣痹汤出自《温病条辨》中焦篇:“湿聚热蒸,蕴于经络,寒战热炽,骨骱烦痛,舌色灰滞,面目萎黄,病名湿痹,宣痹汤主之。”原方由防己、杏仁、滑石、连翘、山栀、薏苡仁、半夏、晚蚕沙、赤小豆皮组成,具有清化湿热、宣痹通络之功,主治湿热痹证,是治疗痹证的常用方剂之一,现临床主要用于治疗产后发热,痹证,持续发热等疾病。陈某某,女,28岁,诉1月前经剖宫产手术顺利产下1个男婴后2 d即出现不明原因的高热,体温波动在39℃左右,给予预防性抗感染等治疗,仍表现为持续性发热。就诊时疲乏、肢困、头重、自觉发热、口渴多饮、小便量多、大便不爽。舌质淡尖红,苔厚,边有齿痕,脉弦数。四诊合参,诊断为“内伤发热”,证属“气血亏虚兼湿热内蕴”,马鸿斌选宣痹汤反复加减治疗后,热退,体温恢复正常,随访1月,未见复发。
 

3.5复方汉防己颗粒
复方汉防己颗粒为济南军区总医院自制制剂[批准文号:济联制字(2000)BP01102(01)号],由防己、丹参、半枝莲、虎杖、茵陈、苦参等8味中药组成,该药对急慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝等病症有明显疗效。彭琳等比较了汉防己颗粒和常规西医疗法治疗肝硬化的差异,选择320例肝硬化患者为研究对象,随机分为观察组(160例)与对照组(160例),对照组患者采用常规西医治疗,观察组患者服用复方汉防己颗粒治疗,疗程均为1个月。经过治疗,观察组患者治疗总有效率显著高于对照组,白蛋白含量显著高于对照组,而总胆红素含量显著低于对照组,门静脉内径显著小于对照组,谷丙转氨酶含量显著低于对照组。
实验结果表明,与常规保肝治疗方法相比,复方汉防己颗粒治疗肝硬化效果优于常规西医疗法,且用药方便,价格适宜,可明显改善肝硬化症状,促进患者早日康复,减轻患者经济负担,值得进一步临床推广。
 

3.6其他
苍牛防己黄芪汤是由池晓玲教授总结各名老中医治疗肝硬化腹水的经验,从《金匮要略》经方——防己黄芪汤加减化裁而来,主要由黄芪、苍术、白术、怀牛膝、川牛膝、防己、大腹皮等药物组成,诸药合用能扶正祛邪,标本同治,共凑益气健脾、活血利水之效。欧金龙实验发现,苍牛防己黄芪汤加减结合西医常规治疗乙型肝炎肝硬化腹水,在改善患者症状体征、增加尿量、促进腹水消退等方面,取得了令人满意的疗效,能有效预防腹水复发,减轻了患者痛苦,提高了患者生存生活质量。
树参麻黄防己汤由树参、麻黄、红孩儿、木防己、紫金皮、川牛膝、制草乌、丁香、木瓜、甘草等组成。郭元敏等在观察自拟树参麻黄防己汤治疗痹证(风湿性关节炎)58例,其中男36例,女22例,临床表现为肌肉、关节、筋骨疼痛,酸楚,麻木,重着,灼热,屈伸不利,服用树参麻黄防己汤后,治疗痹证总有效率为91.4%,疗效较为理想。
 

4总结与展望
 

防己为祛风湿要药,能够祛风湿、止痹痛、利水消肿。现代研究发现防己除传统功效外,还具有许多其他的药理作用,涉及多个脏器、系统和多种疾病,尤其在类风湿关节炎、心血管疾病、肿瘤等对人类健康威胁大却无良好治疗方法的重大疾病上,防己显示出较好的治疗作用,为这些“疑难杂症”的治疗开辟了新的道路。但目前防己的药理作用机制尚不明确,其毒副作用研究也仍处于探索阶段,因此,进一步探讨防己的药理作用机制,探究其毒理及毒副作用将是今后防己研究的主要任务。此外,虽然关于防己的科研研究很多,但是防己的临床应用仍比较局限。
笔者认为对于防己的临床应用,一方面要注重单体成分的研究,尤其是药理作用机制和毒理方面,力求明确;另一方面,要以中医药传统理论为指导,开发防己的配伍组方,力求老方新用、新方安全有效。在加强防己实验研究的同时,还要努力促使研究成果的临床转化,加强西医症状同中医证侯之间的联系,使中药防己能够安全、有效、广泛地应用于临床。
 

[参考文献](略)

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