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医药学发表:加味独活寄生合剂治疗膝骨关节炎临床疗效及对关节液中IL-1,IL-6,TNF-α及NO的影响

添加时间:2017-12-24 19:45:34   浏览:次   作者: www.dxlwwang.com
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研究发现炎症因子与膝骨关节炎的发生发展有密切的关系。膝骨关节炎(knee osteoarthritis,KOA)是中老年人常见病,是以疼痛、关节活动障碍为主要特征的慢性退行性疾病。其发病涉及多种因素,目前关于其机制的研究较少。本病属于中医“痹症”范畴,中医药防治膝骨关节炎临床取得了良好的疗效,具有一定的优势,但其作用机制尚不明确。加味独活寄生合剂是以《备急千金要方》中的独活寄生汤为基础,结合湖南中医药大学第一附属医院国家重点专科骨伤科名老专家多年临床经验加味而成,经中药制剂科根据药物制剂标准流程精制的院内制剂(批号201401),临床上用于肝肾亏虚、风寒痹阻的膝骨关节炎临床疗效较好。笔者采用加味独活寄生合剂治疗膝骨关节炎,取得良好临床疗效,为进一步总结加味独活寄生合剂治疗膝骨关节炎的临床疗效及其作用机制,本课题通过对膝骨关节炎肝肾亏虚、风寒痹阻型患者治疗,分析其临床疗效及对关节炎中白细胞介素(interleukin)-1,IL-6,肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),一氧化氮(NO)含量等炎症因子的影响,探讨加味独活寄生合剂治疗膝骨关节炎的作用机制。
 

1资料与方法
 

1.1一般资料
治疗组男14例,女31例,平均年龄(58.5±4.3)岁,平均病程(3.7±2.1)年;对照组男16例,女29例,平均年龄(60.1±3.6)岁,平均病程(3.9±1.9)年。两组均进行了8周随访,无脱落。所有90例患者选自2014年6月—2015年12月湖南中医药大学第一附属医院骨伤科门诊患者,按随机数字表随机分为治疗组和对照组,各45例。两组患者年龄、性别、病程及治疗前Western Ontarioand McMaster Universities(WOMAC)评价方面等情况比较,均无统计学差异,具有可比性。与治疗前比较,治疗后两组患者IL-1,IL-6,TNF-α及NO的含量均明显降低(P<0.05),两组患者组间比较无明显差异。结论:加味独活寄生合剂可减轻膝骨性关节炎患者疼痛,改善膝关节功能;加味独活寄生合剂能减少关节液中IL-1,IL-6,TNF-α及NO的含量,抑制炎症反应,从而改善临床症状,这可能是加味独活寄生合剂治疗膝骨关节炎的作用机制。
 

1.2诊断标准
西医诊断标准参照中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊治指南(2007年版)》。①近1个月内反复膝关节疼痛;②X射线片示关节间隙变窄,软骨下骨硬化和(或)囊变,关节缘骨赘形成;③关节液透明、黏性,检查示白细胞(WBC)<2 000个/mL;④年龄≥40岁;⑤晨僵时间≤30 min;⑥活动时感觉有骨摩擦音。具备上述①,②或①,③,⑤,⑥或①,④,⑤,⑥即可确定诊断。
中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》中风寒湿痹、肝肾亏虚证。主证为关节酸痛或部分肌肉酸重麻木,迁延日久可致肢体拘急,甚则关节肿大。次证为肢体关节走窜疼痛,痛无定处,有时兼有寒热,舌苔黄腻、脉浮;遍身或局部关节疼痛,痛有定处,得热稍缓,遇冷则剧,苔白脉弦紧;关节酸痛、肌肤麻木、痛有定处,阴雨风冷可使其发作,苔白腻,脉濡缓。脉沉细或沉弱无力。具备主证,参照次证及舌、脉象辨为本证。
X射线分级参考《中医病证诊断疗效标准》中骨关节炎Kellgren-Lawrance分级标准,0级,正常;Ⅰ级,轻微骨赘;Ⅱ级,明显的骨赘,关节间隙可疑变窄;Ⅲ级,关节间隙中度变窄,软骨下骨硬化;Ⅳ级,大量骨赘,关节间隙明显变窄,严重软骨下骨硬化及明显畸形。
 

1.3纳入标准
①符合上述西医诊断和中医诊断诊断标准的膝骨关节炎者和Kellgren-Lawrance分级标准中0~Ⅱ级;②男女不限,年龄45~75岁;③近两个月未服用非甾体抗炎药;④膝关节周围无感染者;⑤无合并全身主要脏器如心脏、脑、肝、肾等疾病者;⑥本方案通过了医院伦理委员会批准,患者自愿参加,并签署知情同意书。
 

1.4排除标准
①不符合前述诊断标准者;②年龄>70岁或<40岁;③不属于本药物作用范围内病例者;④骨性关节炎放射学病情分级标准中的0级和Ⅳ级者;⑤合并急性滑膜炎关节大量积液者;⑥并发病影响到关节者,如牛皮癣、代谢性骨病、急性创伤等;⑦过敏体质者或对本方所含药物成分过敏者;⑧合并严重的心、脑、肝、肾及呼吸系统等内科基础疾病,精神障碍、遗传性疾病者;肿瘤患者等全身重大疾病者;⑨哺乳、妊娠或准备妊娠的妇女;⑩依从性差,难以按时就诊随访者。
 

1.5治疗方法
对照组口服硫酸氨基葡萄糖胶囊(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20041316,0.314 g/片),每次2粒,3次/d,连续治疗8周。治疗组口服加味独活寄生合剂(独活6 g,桑寄生18 g,杜仲12 g,牛膝6 g,细辛3 g,秦艽6 g,茯苓12 g,肉桂3 g,防风6 g,川芎6 g,党参12 g,甘草3 g,当归12 g,白芍10 g,熟地黄15 g,制天南星6 g,黄芩6 g,木瓜12 g,威灵仙12 g。由湖南中医药大学第一附属医院中药制剂科根据药物制剂标准流程统一批号生产,批号201401),62.5 mL/次,2次/d。
连续治疗8周。治疗期间两组患者均不服用非甾体抗炎药物,避免使用玻璃酸钠注射液、激素等药物关节腔注射,暂不进行中医外治、针灸推拿等治疗,指导患者适度进行股四头肌功能锻炼,减少长时间站立,避免加重膝关节负担的运动。
 

1.6疗效评价
1.6.1观察指标
采用视觉模拟评分(visualanalogue scales,VAS)评分;膝关节功能评分(WOMAC)评分。分别于治疗前和治疗8周后评定1次。
1.6.2疗效评定标准
参照《中药新药临床研究指导原则》临床疗效的判定标准分为如下4级,①治愈,症状消失,关节活动正常,膝关节功能记分减少≥95%;②显效,症状消失,关节活动不受限,膝关节功能记分减少≥70%,且<95%;③有效,症状基本消除,关节活动轻度受限,膝关节功能记分减少≥30%,且<70%;④无效,症状与关节活动无明显改善,膝关节功能记分减少<30%。
1.6.3检测指标
所有患者治疗前后均行患膝关节腔穿刺抽取滑液,采用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测其关节液中IL-1,IL-6,TNF-α及NO的含量,IL-1,IL-6,TNF-αELISA试剂盒(DG biotech公司,编号分别为EK101A2-96T,EK1062-96T,EK1822-96T),严格按说明书操作。
 

1.7统计学方法
采用SPSS 19.0软件。计量资料以珋x±s表示;计量资料采用t检验;等级资料采用两样本比较Wilcoxon秩和检验。P<0.05为有统计学差异。
 

2结果
 

2.1两组患者VAS评分比较
与治疗前比较,两组患者治疗后VAS评分均明显降低(P<0.05);治疗后,两组VAS评分比较差异不明显。观察加味独活寄生合剂治疗膝骨性关节炎的临床疗效及对关节液中白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1),白细胞介素-6(interleukin-1,IL-6),肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及一氧化氮(NO)的影响。方法:将90例膝关节患者随机分为治疗组和对照组,各45例,治疗组予加味独活寄生合剂治疗,对照组予硫酸氨基葡萄糖胶囊治疗,8周后观察两组患者疗效,治疗前后均行关节穿刺取关节液,检测关节液中IL-1,IL-6,TNF-α及NO的含量,对两组患者进行分析比较。结果:两组患者治疗后视觉模拟评分(visual analogue scales,VAS)均明显降低(P<0.05);治疗后两组患者VAS评分比较,治疗组低于对照组(P<0.05);治疗组治疗后膝关节功能Western Ontario and McMaster Univesrsities(WOMAC)评分优于对照组(P<0.05)。
 

2.2两组患者功能指标变化比较
与治疗前比较,两组患者治疗后膝关节功能,WOMAC评分均降低(P<0.05);治疗后,两组患者WOMAC评分比较差异不明显。
 

2.3两组患者疗效比较
两组患者治疗后总疗效比较,治疗组总有效率84.44%,对照组86.67%,两组差异无统计学意义。
 

2.4两组患者关节液中IL-1,IL-6,TNF-α及NO含量比较
与治疗前比较,两组患者治疗后关节液中IL-1,IL-6,TNF-α及NO的含量均明显下降(P<0.05);治疗后两组关节液中IL-1,IL-6,TNF-α及NO的含量无明显差异。
 

2.5不良反应
两组患者均未出现明显不良反应,治疗组有2例患者第1次服药后出现短暂的胃部不适,30 min后症状消失,对照组有1例偶有出现轻微腹胀。
 

3讨论
 

KOA多认为与年龄、性别、肥胖、环境、创伤、遗传等多种因素有关。研究发现炎症因子与膝骨关节炎的发生发展有密切的关系。白细胞介素由多种细胞产生,在多种疾病中起作用,可调控关节软骨及滑膜的表达,KOA的关节软骨及滑膜损伤可能与白细胞介素的调控异常有关系,IL-1,IL-6均是促炎症因子,可刺激炎症的产生,促进免疫性疾病的发生,在膝骨关节炎的发病中的起着重要的作用。TNF-α与多种疾病的发生有关,免疫性疾病TNF-α水平明显增高,与膝骨关节炎滑膜炎病变和软骨退变密切相关。
NO可成为信使,在膝骨性关节炎的发病中起到重要的作用,膝骨性关节炎患者血清NO水平较正常人的含量高,通过抑制NO的水平可改善膝骨性关节炎。IL-1,IL-6及TNF-α炎症因子通过对关节局部刺激,使软骨退变加重,进而导致膝关节活动功能障碍,慢性无菌性炎症难以完全抑制,且易复发,从而出现膝关节周围反复疼痛、关节屈伸活动不利,行走困难。
本病属中医学的“痹症”范畴。中医学认为膝骨关节多由于肝肾不足,风寒湿三邪杂至合而为痹。独活寄生汤是治疗痹症的经典代表方,目前有学者从临床和实验各方面研究独活寄生汤治疗膝骨性关节炎的作用机制。独活寄生汤联合塞来昔布治疗膝关节骨性关节炎,关节液中IL-1β,TNF-α和基质金属蛋白酶-3(MMP-3)含量明显降低,独活寄生汤治疗膝骨关节炎的作用机制可能与线粒体凋亡、内质网应激性凋亡、细胞自噬相关。独活寄生汤可调控Wnt/β-catenin信号通路,抑制其下游基因的转录,影响Wnt蛋白的表达,独活寄生汤可能是通过调控炎性细胞因子、抑制软骨细胞凋亡等方面,进而减轻疼痛、改善关节功能。
笔者认为膝骨关节炎以虚为本,外伤及慢性劳损反复作用而出现瘀毒症状,久病必瘀、瘀而化毒,复感受风寒湿邪合中,邪胜谓之毒,从而出现“虚、瘀、毒”病机下之痹证。加味独活寄生合剂对改善膝骨关节炎患者症状有明显的疗效。本合剂可有效治疗膝骨关节炎临床上关节腔积液甚多、关节灼热之“毒”,课题组认为与炎症因子IL-1,IL-6等相关,方中木瓜、威灵仙、黄芩、制天南星筋通络止痛、解毒除痹,木瓜、威灵仙祛风寒除湿,木瓜益筋活血,舒筋活络,且能去湿除痹,对湿痹尤佳;威灵仙辛散温通,既能祛风湿又能通经络止痛,入俯通络,乃治疗湿邪久病入络,病变位置较深的佳品,同时威灵仙味咸能软坚散结。黄芩为反佐药物,取其苦寒清热燥湿,制约全方温燥之性,同时为治疗湿热太过而犯上焦之佳品;制天南星性味辛、苦、温,燥湿化痰,消肿镇痛,善入经络,祛风解痉治疗风痰证,二药寒热相互制约,防止过寒过热,更降低制天南星的毒性和燥性,增强清热化痰,息风的作用,对于关节灼热肿胀或寒邪阻滞经络所致的活动不利、筋脉挛缩均可;从而起到补益肝肾、祛风除湿、解毒通痹的作用。现代药理研究表明独活可减少IL-1,IL-6,TNF-α及前列腺素(PG)E 2的含量。木瓜苷可抑制大鼠成纤维样滑膜细胞的增殖反应。
威灵仙可抑制膝骨关节炎患者关节炎中IL-1β,TNF-α含量。威灵仙水提取液主要通过抑制炎症因子,延缓关节软骨退变,从而改善膝骨关节炎症状。黄芩清热除痹胶囊能佐剂性关节炎大鼠血清IL-1β,IL-6含量,从而改善佐剂性关节炎大鼠继发性足肿胀。复方南星止痛膏通过以降低炎症组织中IL-1,TNF-α含量,从而抑制大鼠慢性肉芽肿的形成,促进急性炎症大鼠足肿胀的消失。
本研究结果表明,治疗后两组患者VAS评分和膝关节功能WOMAC评分均降低,两组患者治疗后者总疗效比较,治疗组总有效率与对照组比较无明显差异,说明与对照组氨基葡萄糖疗效相当。两组患者治疗后关节液中IL-1,IL-6,TNF-α及NO的含量均减少,与前期研究相一致。
综上所述,加味独活寄生合剂对风寒湿痹、肝肾亏虚型膝骨关节炎临床疗效确切,其作用机制可能与降低关节液中IL-1,IL-6,TNF-α及NO的含量有关,通过抑制炎症反应,从而减轻疼痛,改善膝骨关节功能,无明显不良反应,比较安全。由于加味独活寄生合剂是中药复方合剂,其制作工艺及其有效成分需进一步深入研究,且膝骨关节炎的发病机制复杂,所以其作用靶点及靶向药物需进一步深入研究。
 

[参考文献](略)

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