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医药学发表:24例原发性血管肉瘤的临床病理特点及疗效分析

添加时间:2018-01-27 18:22:06   浏览:次   作者: www.dxlwwang.com
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多学科治疗(手术联合放射治疗、化疗等)能提高肿瘤的局部控制率,减少复发转移和延长总生存期。血管肉瘤(Angiosarcoma,AS)是一种罕见的起源于血管或淋巴管内皮细胞的恶性肿瘤,仅占软组织肿瘤的1%~2%。临床表现缺乏特异性,容易误诊。好发于60~80岁的老年男性,头颈部发病相对常见。AS发病率低,临床缺乏治疗经验,目前尚无规范的治疗准则。AS进展快,多数患者初次就诊时就已经失去行根治性手术的机会。收治的24例AS患者的临床及随访资料,其中单纯手术治疗8例,综合治疗(手术+化疗、手术+放射治疗、手术+放射治疗+化疗、手术+放射治疗+免疫治疗)16例。分析AS的临床特点及预后,采用Cox风险比例回归模型分析影响预后的因素。
全组患者的中位无病生存期为12.0个月,其中局部复发9例(37.5%),远处转移18例(75.0%);中位生存期为24.0个月,1、3、5及10年生存率依次为65.2%、45.6%、30.4%及13.2%。单因素分析显示原发肿瘤大小、临床分期、恶性程度及不同治疗模式与预后有关。多因素分析提示原发肿瘤大小、恶性程度、临床分期及治疗模式均为独立预后因素。
AS的治疗应在根治性手术的基础上,辅以放化疗及靶向治疗等综合治疗。预后应综合考虑年龄、原发肿瘤大小、恶性程度、分期、治疗方法及复发转移时间等因素,但首次治疗采取综合治疗是关键。复发转移早,预后差,5年生存率为27%~38%。本研究对24例AS患者进行回顾性分析,现将结果报告如下。
 

1资料与方法
 

1.1一般资料
本组患者中2例发病前有外伤史,其余均无诱因。选取1998年1月至2015年12月昆明医科大学第三附属医院收治的AS患者24例。其中男性14例,女性10例;年龄范围3.0~76.0岁,中位年龄41岁;发病部位:头颈部8例(头皮4例、鼻翼1例、眼眶球后肌1例、腮腺1例、左颈部1例),四肢6例,臀部3例,其他器官7例(乳腺3例、腹膜后及大网膜2例、肝脏1例、脾1例);首发症状及病史时间:2例以外伤性溃疡(1个月、5个月)就诊,9例以自觉发现软组织肿块(1个月~6.5年)就诊,4例以肿块伴破溃、流脓(16天、1个月、2个月、0.5年)就诊,4例以肿块伴疼痛(7天、15天、20天、1个月)就诊,4例以皮肤紫斑(15天、20天、2个月、6个月)就诊,1例以眼球突出(7个月)就诊;初诊时瘤体大小:≤5 cm 14例,>5 cm 10例;初诊转移情况:6例淋巴结转移,4例肺或骨转移;以AJCC2010年第7版软组织肉瘤分期标准进行分期:Ⅰ期11例,Ⅱ期2例,Ⅲ期7例,Ⅳ期4例;恶性程度:低度13例,中高度11例;KPS评分:≥80分21例,<80分3例。
 

1.2治疗方式
8例单纯手术治疗,其中肿瘤局部切除3例、扩大切除2例、扩大切除(手术切缘>病灶2~3 cm)+皮瓣修复3例;其余16例为综合治疗,其中5例为手术+化疗,5例为手术+放疗,4例为手术+放疗+化疗,2例为手术+放疗+免疫治疗。综合治疗具体情况:1例采用重组人白细胞介素2和人白细胞干扰素进行免疫治疗,1例采用CIK细胞治疗1疗程;4例先诱导化疗后再行手术及综合治疗。
化疗多采用AI方案(阿霉素+异环磷酰胺)为基础联合紫杉醇、氮烯咪胺及5-氟尿嘧啶等化疗药,一般持续4~6个周期,根据患者KPS评分、分期、疗效评价结果及复发转移情况等适当调整化疗周期。放疗则以局部放疗为主,共11例患者接受放射治疗。8例采用三维适形放射治疗,剂量48.6~70 Gy,1例为180 cGy/次,放疗27次;7例200 cGy/次,25~35次。2例行125 I粒子植入局部放射治疗,1例行89 Sr核素内放射治疗AS骨转移。
 

1.3随访
采用电话的方式进行随访,随访截止日期为2015年12月31日,中位随访时间24个月(5~204个月),1例失访,随访率96%。无疾病生存期(DFS)的定义为从初诊开始至疾病复发或进展导致患者死亡的时间;总生存期(OS)的定义为从初诊开始至因任何原因引起死亡的时间。
 

1.4统计学分析
采用SPSS 20.0版软件进行统计学处理。采用Kaplan-Meier法进行生存分析并行Log-rank检验,多因素分析采用Cox风险比例回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。
 

2结果
 

2.1治疗完成情况
本组24例(100%)均行手术治疗。3例(12.5%)局部肿块切除确诊后拒绝化疗或放射治疗,肿瘤扩大切除术2例(8.3%),扩大切除+皮瓣修复3例(12.5%);手术+化疗5例(4例化疗4个周期,1例6个周期);5例(20.8%)为手术+放疗,1例放疗剂量为70 Gy,1例52 Gy,3例50 Gy;4例(16.7%)为手术+化疗+放疗。2例(8.3%)完成手术+放疗+免疫治疗。
 

2.2病理特点
光镜下显示高分化病例可见许多不规则且相互吻合、相互连接的薄壁血管。管壁内衬梭形、圆形或不规则形内皮细胞。核轻度异型,有时内皮细胞增生沿管腔堆积形成假乳头结构。低分化病例可见明显核分裂,梭形、不规则形细胞弥漫排列,形成实性区,其间可见少量不规则血管腔。24例免疫组化结果:CD31+、CD34+14例,CD31+、CD34-7例,CD34+、CD31-3例。
 

2.3生存分析
全组的中位DFS为12.0个月(范围20天~14年),其中局部复发9例(37.5%)、远处转移18例(75%),转移部位依次为淋巴结9例、肺6例、骨4例、肝2例、其他1例;全组的中位OS为24.0个月(范围5~196个月),1、3、5及10年生存率分别为65.2%、45.6%、30.4%及13.2%。
 

2.4影响预后的单因素分析
单因素分析结果显示原发肿瘤大小、临床分期、恶性程度及不同治疗模式与预后有关。
 

2.5影响预后的多因素分析
Cox多因素分析结果显示原发肿瘤大小、恶性程度、临床分期及治疗模式均为独立预后因素。
 

3讨论
 

3.1病理特点
AS目前病因仍不明确,可能与慢性淋巴水肿、暴露于化学物质、辐射及外伤等因素有关。Zatloukal等报道1例子宫内膜癌患者接受辅助放射治疗后患上腹壁AS。AS光镜下表现为扁平或梭形肿瘤细胞形成不规则且相互吻合的血管腔隙,胞核通常大且深染,部分可沿着管腔堆积,形成典型的乳头状结构;高级别(低分化)AS常伴有明显的核分裂象,梭形或不规则形内皮细胞成实性团块状排列,可见少量血管腔隙;低级别(高分化)AS可见大量不规则且相互吻合的血管腔,内衬梭形或不规则形细胞。
诊断主要根据肿瘤细胞的生长方式,而不是细胞形态的非典型性和核分裂像。几乎所有的血管内皮肿瘤都表达CD31(血小板内皮细胞粘附因子)。CD34在AS中表达,但它在Kaposi肉瘤等软组织肿瘤中也有表达,所以其特异度及敏感度不及CD31。Collini等报道6例甲状腺上皮样AS免疫组化CD31均表达,而CD34均不表达。病理组织学检查是AS诊断的金标准,免疫组化协助判断组织来源,需与血管瘤、纤维肉瘤及Kaposi肉瘤等相鉴别。
 

3.2临床表现
AS分为原发性血管肉瘤(PAS)和继发性血管肉瘤(SAS),PAS更倾向早期转移,SAS即由其他部位的AS转移而来,有很高的局部复发率。皮肤AS多为头面部皮肤紫红色斑块,可伴有水肿,进而发展为结节或破溃结痂。AS也可表现为生长较快的软组织肿块,可伴有血小板异常和贫血,发生于深部软组织及器官时多以疼痛就诊。
本组病例多以单纯软组织肿块就诊,有的以肿块伴破溃、流脓就诊。1例发生于眼眶,以眼球突出就诊;1例患者在治疗过程中血小板下降至8~20×10 9/L合并出血。AS临床表现缺乏特异性,易误诊,24例病例中就有5例(20.8%)发生误诊。超声、CT及PET-CT等影像学检查为辅助诊断方法,有助于明确TNM分期、了解局部病灶大小和有无全身转移,用于指导治疗及疗效、预后的判断。
 

3.3治疗及预后
目前,多数文献报道根治性手术仍是AS的主要治疗方法,一般认为手术切缘应距瘤体边缘3 cm或根据术中冰冻决定切除范围。辅助化疗可使患者受益,并且是转移性AS和晚期患者的主要治疗方法。单药化疗首选阿霉素、脂质体阿霉素和紫杉类。Ito等对43例头面部皮肤AS用紫杉类药物(紫杉醇、多西他赛)和白细胞介素2进行随机对照研究发现,紫杉类药物能显著提高AS的5年生存率。AS患者往往耐受性极差,KPS评分低,难以维持规范化疗。
Byeon等研究发现紫杉醇(80 mg/m 2)周疗对发生转移的AS患者有效,且毒副反应轻,患者耐受良好。诱导化疗(NAC)是指在恶性肿瘤局部实施手术或放疗前应用全身化疗。统计结果虽然未显示NAC对AS患者有显著的生存获益,但它可评价肿瘤的敏感性,有助于判断哪些患者能从术后化疗中获益,可缩小肿瘤体积、降低手术难度,还对PAS表现出很好的耐受性。
AS的治疗应采取以根治性手术为基础的综合治疗,手术应慎重评估肿瘤大小、深度、安全界、并发症、致残性及缺损修复方法的合理选择等多方面因素,当手术难度过大或风险极高时我们可考虑行NAC。本组病例中4例患者采用AI方案或CEF(环磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶)化疗2周期后行根治性手术,术后再用同样的方案化疗2~4周期,1例辅以术后放疗。
最终1例生存8个月,1例生存18个月,1例生存5年,1例生存12年。手术后对局部病变进行放疗是基本治疗模式,根治性放疗对无法手术的局部晚期AS患者也有一定的疗效。PI3K/Akt/mTOR信号通路在肿瘤细胞的血管生成、生长、增殖、凋亡及自噬等过程中发挥着极其重要的生物学功能。Wada等通过对皮肤AS细胞进行培养研究PI3K-AKT-mTOR抑制剂的作用,最终发现单用mTOR抑制剂对AS疗效不佳。以RAS-RAF-MEK-ERK介导的细胞信号转导通路参与了细胞的增殖、分化、代谢及凋亡等过程的调节,而MEK是该信号通路中的重要环节。
目前已有临床试验将MEK抑制剂作为许多实体肿瘤的分子靶向药物来治疗肿瘤,如黑色素瘤、非小细胞肺癌,其治疗地位在逐渐提升。Andersen等的实验数据显示低剂量mTOR抑制剂联合MEK抑制剂能显著提高MEK抑制剂对血管肉瘤和黑色素瘤的疗效,两者联合治疗AS或许能达到控制肿瘤的目的。AS复发率极高且易发生全身多发转移,预后差。运新伟等总结15例头面部血管肉瘤的5年生存率为33.3%。本组统计24例患者的5年生存率为30.4%。AS的预后应考虑肿瘤的大小、恶性程度、分期、治疗方式及复发转移时间等综合因素,首次治疗的正确性是关键。
由于AS发病率低,本组病例数有限,且有的病例随访时间不足,分析结果可能存在偏倚。AS恶性程度高,易复发及转移,虽然临床已经开始应用靶向药物和转变治疗模式,但其预后仍不理想。随着基因测序精准治疗时代的到来及更多分子靶向药物的发现和应用,可能会提高AS的综合治疗效果。


参考文献(略)

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